妊娠期糖尿病（GDM）影响着全世界范围内1/7的孕妇，并与妊娠期、分娩时和整个生命过程中的孕产妇及其后代不良健康结局相关。之前的研究已经确定，胰岛素敏感性缺陷（即过度胰岛素抵抗）导致了妊娠期糖尿病。在妊娠期糖尿病患者中，胰岛素敏感性最低的患者发生高血糖相关妊娠并发症的风险**，这提示了胰岛素敏感性降低不仅是妊娠期糖尿病本身的关键因素，也是妊娠期糖尿病随之而来的负面健康结局的关键因素。

胎盘是妊娠期胰岛素生理发生显著变化的主要驱动因素，包括胰岛素敏感性急剧下降，即使在未患妊娠期糖尿病的孕妇中也会发生，这归因于胎盘释放的激素导致了胰岛素抵抗。介导妊娠期胰岛素敏感性显著变化的具体胎盘循环因子仍不清楚，在人类研究中发现，经典的妊娠激素（例如人绒毛膜促性腺激素、人胎盘催乳素和胎盘生长激素）与妊娠期胰岛素敏感性的相关性较差。

更好地了解驱动妊娠相关胰岛素敏感性下降的胎盘因素，可以帮助我们找到新的治疗高血糖的方法，早期识别妊娠期糖尿病的风险人群，以及识别最有可能发生妊娠期糖尿病相关妊娠并发症的人群。尽管所有孕妇的胰岛素敏感性均显著降低，但大多数不会发展为妊娠期糖尿病。这一现象提示我们，可能有其他未知因素帮助维持妊娠期血糖正常。

近日，哈佛医学院的研究人员在 Nature Medicine 期刊发表了题为：Placental IGFBP1 levels during early pregnancy and the risk of insulin resistance and gestational diabetes 的研究论文。

该研究表明，胎盘中的IGFBP1基因表达缺陷和循环IGFBP1蛋白水平低，与妊娠期胰岛素抵抗有关，这突显了妊娠期糖尿病发展的潜在危险因素。

该研究的主要目标是发现与妊娠期胰岛素敏感性的生理变化有关的新的胎盘因素。研究团队使用RNA测序（RNA-seq）进行了一项胎盘全基因组转录组研究，以确定胎盘中与妊娠期胰岛素敏感性相关的基因表达。

研究团队对434个人类胎盘进行的转录组分析，发现了14个胎盘RNA表达水平与胰岛素抵抗相关的基因，其中胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）基因的表达与胰岛素抵抗的关联最强。

IGFBP1是一种主要由妊娠外肝脏产生的结合蛋白，并在胎盘中高表达。IGFBP1参与调节胰岛素样生长因子IGF-1和IGF-2的生物活性，而IGF-1和IGF-2是出生后和胎儿期生长和代谢的关键调节因子。在妊娠之外，低IGFBP1浓度与胰岛素抵抗相关，并与发生2型糖尿病（T2D）的风险相关，但在妊娠期间尚未显示这一点。

在这项研究中，研究团队使用了来自三个不同背景的不同妊娠队列的血浆样本，在妊娠期和妊娠后的几个时间点测定了循环IGFBP1蛋白水平。结果显示，循环IGFBP1蛋白水平在妊娠过程中升高（比非妊娠期高出5倍），在生产后下降，在加上胎盘样本中IGFBP1高水平表达，这提示了IGFBP1来自胎盘或妊娠期子宫内膜。利用这些数据，研究团队分析了循环IGFBP1水平与胰岛素敏感性、其他妊娠相关代谢特征、出生后人体测量指标和妊娠期糖尿病风险之间的关联。结果显示，妊娠26周时较高的循环IGFBP1水平与较高的胰岛素敏感性（即较低的胰岛素抵抗）相关，而妊娠早期低循环IGFBP1水平预测了随后的妊娠期糖尿病的诊断。

这些结果表明，IGFBP1在妊娠期血糖生理学中起作用，并提示了胎盘缺乏IGFBP1在妊娠期糖尿病的发病机制中发挥作用。

最后，研究团队表示，确定一种能够表征妊娠糖尿病的新型蛋白质是妊娠糖尿病精准医学的新的进步。在妊娠早期检测IGFBP1水平可能有助于在早期识别有妊娠糖尿病风险的孕妇，从而为预防和治疗提供一个窗口。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-024-02936-5